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添付世界はＰＭＣの台頭による戦争経済の世界へと変貌していた。
これを実現したのは「愛国者達」の作り出した「ＳＯＰシステム」によるものだった。
国連に所属するキャンベル大佐はリキッドがこれを乗っ取ろうとしていることをスネークに伝える。
スネークは依頼を承諾、リキッドが潜伏している中東へ潜入した。
中東でスネークはＰＭＣの内部査察機関に所属するメリルと再会する。
メリルはキャンベルが再婚したことで嫌うようになっていた。
メリルからの情報でリキッドのキャンプに辿りつくが、そこで謎の現象がＰＭＣの兵士たちを襲う。
スネークも謎の症状により倒れる。そこで最後に見たのはナオミだった。
ナオミからのメールを頼りに彼女を追うスネークたち。
ナオミが捕らわれている建物へ潜入したスネークはＢＢ部隊の一人ラフィング・オクトパスを倒す。
連れ去れたナオミを追跡し、なんとか保護することに成功する。
リキッドたちの目的は「愛国者達」のＡＩを乗っ取るため、BIG BOSSの遺体を手に入れることだった。
ナオミを救出する際に現れた雷電からの情報でBIG BOSSの遺体を確保しているというビッグママに会うため、
スネークたちは東欧へ飛ぶ。
東欧でレジスタンスを尾行し、ビッグママに会うことが出来たスネークは彼女から愛国者達に関する話を聞く。
「愛国者達」の正体は「賢者の遺産」を手にし、ザ・ボスの遺志を継いだゼロ、BIG BOSS、EVA（ビッグママ）、シギント、パラメディック、オセロットだった。
ゼロはBIG BOSSに内緒で「恐るべき子供たち計画」を進めた。成功した受精卵はEVAが代理母として産んだのだという。
だがこれが元でゼロとBIG BOSSは決別。
OUTER HEAVEN、ザンジバーランドはBIG BOSSのゼロへの反乱が目的だったのだ。
ゼロは愛国者達の意思を残すため、ＡＩを作り上げた。
そのＡＩは外部からのアクセスは不能。唯一アクセスする手段がBIG BOSSの遺伝子と生体情報だった。
BIG BOSSはスネークに倒されたあとも死んでおらず、ゼロによって脳死体の状態にされているのだという。
BIG BOSSに助けるためEVA、オセロットはパラメディック（クラーク博士）とシギント（DARPA局長ドナルド・アンダーソン）を殺害した。
だがオセロットはリキッドに乗っ取られ、ゼロの行方も不明なのだという。
BIG BOSSの遺体を守るため、逃避行を開始するスネークたちは途中襲ってきたレイジング・レイヴンを撃破する。
しかし遺体は既にリキッドに渡ってしまっていた。リキッドは必要な情報を手に入れ、遺体を燃やしてしまった。
ついにＳＯＰを乗っ取ったリキッドは、包囲していたＰＭＣたちを皆殺しにし、ボートでどこかへ消えていった。
ビッグママも途中で受けた傷と、燃えるBIG BOSSの遺体の火が乗り移ったのが原因で死亡してしまった。
去っていくリキッドたちの傍にはナオミがいた…
リキッドたちの船に潜伏させたメタルギアMkIIの情報により、リキッドたちが向かったのはシャドーモセス島であることが判明する。
衛星軌道上に浮かぶ愛国者達のＡＩを統括するＡＩ「Ｊ・Ｄ（ジョン・ドゥ）」を破壊するため、
あそこに放置されているメタルギアＲＥＸのレールガンを使うつもりなのだ。スネークは再びシャドーモセスへ赴く。
シャドーモセスにたどり着いたスネークは、奇しくもスナイパーウルフと戦った場所でクライング・ウルフと対峙した。
ウルフを撃破し、ＲＥＸの元にたどり着いたスネークはヴァンプと戦う。
ナオミから、ヴァンプの不死身はナノマシンによる超回復によるものだと聞いていたスネークは、
ナオミから預かっていたナノマシンの動きを疎外する注射を打ち込んだ。
そこへ雷電がやってくる。
シャドーモセスを吹き飛ばすため、内部へ侵入してくる自爆型月光はスネークが、ヴァンプは雷電が相手をすることになった。
雷電はついに因縁に終止符を打った。
ナオミは自らが犯した罪は自分が受けるべきであり、次の世代に遺すべきではないといい、自身が癌におかされていることを告白、
その侵攻をナノマシンで抑制していたのだという。彼女も先ほどの注射を打ち、死亡する。
ＲＥＸで島の外へ出たスネークの前にリキッドが駆るＲＡＹが現れる。
ＲＡＹを破壊することに成功するが、直後、巨大潜水母艦「アウター・ヘイブン」が出現。
スネークを押しつぶそうとするが、間一髪で現れた雷電が身代わりとなった。
すでに持ち去られていたＲＥＸのレールガンを積んだ「アウター・ヘイブン」は「ジョン・ドゥ」を破壊するため、どこかで浮き上がってくる。
その隙を狙ってメイリンが艦長を務める「ミズーリ」からカタパルトで内部へ潜入する作戦がとられた。
潜入するメンバーはスネーク、メリル、ジョニー。
「アウター・ヘイブン」へ潜入したスネークはリキッドがＡＩ内部へ潜伏するために回収していた「Ｇ・Ｗ」の元へ急ぐ。
途中、最後のＢＢ部隊スクリーミング・マンティスを倒したスネークだったが、既に私兵部隊に囲まれていた。
メリルとジョニーが残り、スネークはさらに奥へと進む。
しかし再び私兵部隊に囲まれてしまった。そこを助けたのは動けないはずの雷電だった。
雷電は敵を防ぎ、スネークを先へと進ませた。
スネークは「Ｇ・Ｗ」が安置されている部屋の通路を這いずりながら進む。
そこは「マイクロ波」が設置されており、容赦なくスネークの体力を奪っていった。
「Ｇ・Ｗ」の元にたどり着き、メタルギアMkIIIからナオミが遺していたウィルスを流し込む。
そのウィルスは「Ｇ・Ｗ」だけでなく「ジョン・ドゥ」までも破壊した。
ウィルスに仕込まれていたナオミの映像によれば、彼女の目的は愛国者達のＡＩすべてを破壊すること。
開発していたウィルスをオタコンに渡すため、スネークたちに合流したのだという。
彼女はスネークたちが保護していたオルガの娘、サニーの能力に目をつけた。
サニーはかつてエマが作り出したウィルスを使い、ナオミのウィルスを補完したのだ。
世界はついに愛国者達の手から解放されたのだった。
精も根も尽きかけたスネークは「アウター・ヘイブン」の上で救助を待っていた。
その時、リキッドが現れる。
彼はこの結果こそが彼が求めていたものであり、真の「OUTER HEAVEN」は完成したと語った。
そして最後に私的な闘いを望んだ彼はスネークと一対一で殴りあう。
スネークはリキッドを倒し、オタコンの呼んだヘリに救助されたのだった。
すべてが終わった後、メリルはジョニーと結婚式を挙げた。
そこへ戦いの最中、スネークたちを助けたドレビンが現れる。
彼は愛国者達に育てられた少年兵だったのだという。
今回も「ジョン・ドゥ」を破壊しようとするリキッドたちを止めるため、スネークたちのサポートを命じられたのだ。
そしてメリルたち「RAT PT 01（ラットパトロールゼロイチ）」も愛国者達に利用されていたのだという。
「RAT PT 01」を並び替えると「PATR1OT（愛国者）」…
墓標の前に立つスネーク。彼は最後の任務「自分の遺伝子を残さない」を実行するため、口に銃をくわえる。
一発の銃声が空に響き渡った。
病室に横たわる雷電の前にローズが現れた。彼女は一人の子供を連れてきた。
キャンベルと結婚したということを聞いていた雷電にローズは説明する。
キャンベルが彼女と結婚したのは彼女と子供の身柄を守るためだったと。そしてその子供は雷電の子供なのだと。
雷電はローズ、そして息子ジョンと抱擁をかわす…
スネークは自害することができなかった。そんな彼の前に一人の男が現れる。
「パトリオット（ザ・ボスの銃）」を携えたBIG BOSS…
リキッドに燃やされたのはソリダスの遺体だった。
ソリダスたちの遺体から部品を集め、蘇生された彼は「ジョン・ドゥ」によって眠らされていた。
だが「ジョン・ドゥ」が破壊されたことで目覚めることが出来、そしてゼロの居場所を見つけたのだという。
ゼロが作ったのは簡単な規範を実行するためのＡＩだった。
だが、そのＡＩは時代とともに経済を重視するようになった。そのために効率がよかったのが「戦争」…
それはゼロが望んだ結果ではなかった。彼が望んだのは「完全にひとつになった国」、ザ・ボスが望んだものだった。
すでに生命維持装置によってしか生きることのできないゼロ。
その生命維持装置はBIG BOSSの手によって切られた…
そしてBIG BOSS自身も、スネークに新たに投与された「FOX DIE」によって死んだ。
彼は最後にスネークに「戦い以外の余命」を過ごすよう、語った。
スネークは「余命」を探すため、旅に出た。
オタコンはスネークの生き様を「目撃」するために彼についていった。
そこにはサニーも一緒だった…
